Studio epidemiologico sulla sopravvivenza dei portatori di neoplasie maligne endobulbari

Bollettino di oculistica anno 64 – supplemento al n. 11-12-1985

C. Perla, P. Rocci, F.M. Grignolo, L.Fusi
Istituto di Clinica Oculistica dell’Università di Torino
Direttore: Prof. B. Boles Carenini

Introduzione
Deontologicamente bisogna assicurare al paziente portatore di una noplasia maligna primitiva endobulbare la massima possibilità di sopravvivenza; è quindi opportuno instaturare il più precocemente possibile una terapia che distrugga il tumore in maniera radicale. L’enucleazione è a tutt’oggi il trattamento più collaudato e sicuro, tenendo conto che, il più delle volte, i pazienti giungono alla diagnosi con neoplasie ormai di grandi dimensioni. L’enucleazione non presenta inoltre le limitazioni della laser e della radioterapia. Facendo eco ai rilievi portati da Manschot (1980) alla teoria di Zimmerman (1978), anche noi riteniamo che l’enucleazione non acceleri la disseminazione metastatica, potendo essere quest’ultima sì in coincidenza temporale con l’intervento, ma in maniera del tutto causale ed indipendente.

La metastatizzazione dipende probabilmente dal tipo di sviluppo della neoplasia e dallo stato immunologico del paziente; è verosimilmente funzione del tempo, aumentando statisticamente la probabilità di questa con la più lunga permanenza del tumore. In questo studio presentiamo i dati della sopravvivenza di pazienti portatori di melanoma e retinoblastoma dopo l’intervento chirurgico di enucleazione.

Materiali e metodi
Abbiamo studiato 42 casi di melanoma uveale (corpo ciliare e coroide) e 8 casi di retinoblastoma, tutti enucleati presso la Clinica Oculistica dell’Università di Torino dal 1975 al 1983, valutando il significato dei criteri prognostici attualmente riconosciuti più attendibili dai vari Autori. Gli elementi più importanti per la prognosi del melanoma uveale sono le dimensioni e il tipo istologico del tumore. Per le dimensioni ci si è riferiti alla classificazione proposta da Davidorf (1979) che considera i melanomi piccoli quando hanno un diametro inferiore ai 10 mm. ed uno spessore inferiore ai 3 mm. e grandi quando il diametro risulta maggiore di 10 mm. e lo spessore superiore ai 3 mm. Per il tipo istologico si è semplificata la classificazione di Callender (1931), suddividendo i melanomi in tumori a cellule fusate, a cellule epiteliodi e a cellule miste. Per ognuno di questi aspetti morfologici abbiamo calcolato la sopravvivenza  percentuale in anni. La nostra casistica comprende 42 pazienti, 26 uomini e 16 donne, di età compresa tra 30 e 78 anni (età media 55,3 anni), seguiti per differenti periodi di tempo fino ad un massimo di 9 anni dalla diagnosi di enucleazione; rispetto a parametri dimensioni-tipo istologico i nostri casi erano così suddivisi: 33 grandi, 9 piccoli, 9 fusocellulari, 5 epitelioidi e 28 misti (ved. Tab. I).

Tabella 1 – Melanoma

Totale 42 casi (seguiti per periodi differenti, da 1 anno a 9 anni dopo
l’enucleazione
Maschi 26
Femmine 16
Età compresa tra 30 e 78 anni ( media 55,3 )
Grandi 33 casi
Piccoli 9 casi
Fusocellulari 9 casi
Epitelioidi 5 casi
Misti 28 casi

I dati raccolti nello studio longitudinale della sopravvivenza post-intervento sono apparsi subito molto complessi: i pazienti infatti erano molti, entravano in osservazione in tempi diversi, venivano studiati per periodi di tempo differenti, alcuni potevano andare persi al follow-up (cambio di residenza, si rifiutavano di collaborare ulteriormente, per una qualsiasi ragione non potevano essere rintracciati ecc.); tra i molti approcci di analisi forniti dalla letteratura, abbiamo scelto l’elaborazione di tabelle di sopravvivenza, essendo questo, a nostro modo di vedere, il metodo statistico che conduce meno facilmente ad errori di rappresentazione e di interpretazione. Questo modo di procedere riunisce insieme i pazienti indipendentemente dalla data di calendario nella quale si sono ottenutele loro osservazioni.

Tabella. 2 – Melanomi, i dati globali di sopravvivenza

x 0x dx wx qx px Px
0-1 42 3 4 0,075 0,92 0,92
1-2 35 4 2 0,0117 0,88 0,80
2-3 29 3 5 0,113 0,887 0,70
3-4 21 2 3 0,102 0,889 0,62
4-5 16 1 1 0,06 0.93 0,58
5-6 14 0 5 0 1 0,58
6-7 9 0 2 0 1 0,58
7-8 7 0 3 0 1 0,58
8-9 4 0 2 0 1 0,58

qx: probabilità di morire durante l’intervallo di tempo qx=dx/(Ox-Wx/2)

x: anni dall’ingresso nello studio
Ox: vivi all’inizio dell’intervallo di tempo di studio
dx: morti durante l’intervallo
wx: usciti dallo studio durante l’intervallo
px: probabiltà di sopravvivere nell’intervallo

px = 1-qx
Px: probabilità cumulativa di sopravvivenza
Px = pxn x Px (n-1)

segue tab.II

grafico11

Tab. III – Melanomi grandi

x 0x dx wx qx px Px
0-1 33 3 3 0,095 0,9 0,9
1-2 27 4 1 0,15 0,85 0,76
2-3 22 3 3 0,146 0,85 0,64
3-4 16 1 2 0,06 0,93 0,59
4-5 13 1 1 0,08 0.92 0,54
5-6 11 0 4 0 1 0,54
6-7 7 0 2 0 1 0,54
7-8 5 0 2 0 1 0,54
8-9 3 0 2 0 1 0,54

Le tabelle forniscono una probabilità cumulativa di sopravvivenza (Colton, 1979); nella loro elaborazione si utilizza una scala avente come punto d’inizio il tempo di entrata dei pazienti nello studio (anziché il tempo di calendario) e come punto di arrivo la morte degli stessi; si riporta per ciascun intervallo di tempo dopo l’ingresso dei malati nell’indagine; il numero dei soggetti osservati all’inizio dell’intervallo, il numero dei morti nello stesso tempo e il numero dei soggetti persi al follow-up durante il periodo intercorso (per questi ultimi si assume che essi siano usciti tutti dalla ricerca dopo che è trascorso metà dell’intervallo; si accetta inoltre che, durante la metà del periodo in cui non furono osservati, essi erano soggetti a metà del rischio di morte dell’intero spazio di tempo). Il tasso di morte viene calcolato contando le morti che in realtà si sono verificate durante quell’intervallo di tempo ed operando un aggiustamento per le morti attese tra coloro che erano persi al follow-up secondo la formula

qx = [dx + ( wx ) X ( qx / 2 )] / Ox

dove qx esprime il tasso di morte in quell’intervallo di tempo (x è il numero degli anni dal momento dell’ingresso nello studio). dx il numero dei morti durante l’intervallo. Wx i persi al follow-up durante l’intervallo. ox il numero dei soggetti vivi e sotto osservazione all’inizio dell’intervallo.
Risolvendo l’equazione in qx , si ottiene:

qx = dx / (Ox – wx / 2 )

I valori di qx rappresentano le probabilità stimate di morte durante gli intervalli. Px = 1 – qx rappresenta la probabilità standard di sopravvivenza in ciascuno degli intervalli. La probabilità globale di sopravvivenza viene ottenuta per applicazione successiva del principio di moltiplicazione della probabilità.

Tab. IIIb – Melanomi piccoli

x 0x dx wx qx px Px
0-1 9 0 1 0 1 1
1-2 8 0 1 0 1 1
2-3 7 0 2 0 1 1
3-4 5 1 1 0,22 0,77 0,77
4-5 3 0 0 0 1 0,77
5-6 3 0 1 0 1 0,77
6-7 2 0 0 0 1 0,77
7-8 2 0 1 0 1 0,77
8-9 1 0 0 0 1 0,77

Tab. IIIc

grafico21

Su queste basi si sono costruite delle curve di sopravvivenza, dove, sulle ascisse viene riportato il tempo dall’ingresso nello studio e sulle ordinate i valori di Px . Per i retinoblastomi, il numero ridotto dei casi ha consentito di elaborare una semplice tabella in cui è tenuto conto dell’età di insorgenza della neoplasia, della mono o bilateralità della lesione, dello stadio del tumore al momento della diagnosi (a questo riguardo si è adottato lo schema in uso presso il St. Jude Children Research Hospital di Memphis; esso, semplificando la classificazione di Reese e Ellsworth, 1963, prevede uno stadio I di malattia limitata alla retina, uno stadio II di malattia degli strati profondi dell retina e del nervo ottico, un stadio III di malattia regionale, con estensione metastatica), dell’entità della disseminazione nel vitreo e in camera anteriore, della presenza o meno di invasione coroideale e del grado di interessamento del nervo ottico.

Tab. IV a – Melanomi fusocellulari

x 0x dx wx qx px Px
0-1 9 0 2 0 1 1
1-2 7 0 2 0 1 1
2-3 5 0 1 0 1 1
3-4 4 0 1 0 1 1
4-5 3 1 0 0,33 0,66 0,66
5-6 2 0 0 0 0,66 0,66
6-7 2 0 0 0 0,66 0,66
7-8 2 0 0 0 0,66 0,66
8-9 2 0 0 0 0,66 0,66

Tab. IV b – Melanomi misti

x 0x dx wx qx px Px
0-1 28 0 2 0,074 0,92 0,92
1-2 24 0 0 0,125 0,87 0,80
2-3 21 0 3 0,102 0,89 0,71
3-4 16 0 2 0,132 0,86 0,61
4-5 12 1 1 0 1 0,61
5-6 11 0 5 0 1 0,61
6-7 6 0 2 0 1 0,61
7-8 4 0 3 0 1 0,61
8-9 1 0 1 0 1 0,61

Tab. IIV c – Melanomi epitelioidi

x 0x dx wx qx px Px
0-1 5 1 0 0,20 0,80 0,80
1-2 4 1 0 0,25 0,75 0,6
2-3 3 1 1 0,4 0,6 0,36
3-4 1 0 0 0 1 0,36
4-5 1 0 0 0 1 0,36
5-6 1 0 0 0 1 0,36
6-7 1 0 0 0 1 0,36
7-8 1 0 0 0 1 0,36
8-9 1 0 1 0 1 0,36

Tab. IV d
Studio epidemiologico sulla sopravvivenza dei portatori di neoplasie maligne endobulbari

grafico3

Risultati

Melanomi

I dati del nostro studio sono riportati complessivamente nella tabella II, dalla quale emerge che la probabilità di sopravvivenza dei pazienti diminuisce quasi linearmente fino al 4°-5°anno, periodo nel quale vengono raggiunti valori intorno al 60%; negli anni successivi, si osserva un appiattimento della curva, che si porta poi, tra l’8° e 9° anno a valori del 58%. Suddividendo la popolazione studiata a seconda delle dimensioni del tumore, notiamo (tab. III) che, per i melanomi di piccole dimensioni, si registra una sopravvivenza massima (100%) fino a 3 anni, una mortalità massima tra il 3° e il 4° anno (23%), e quindi una stabilizzazione dei dati fino al 9°anno, per una sopravvivenza finale del 77%. Per i melanomi di grandi dimensioni, vediamo ripetersi l’andamento della curva relativa ai risultati complessivi, ma con una sopravvivenza finale del 54% dopo 9 anni.

Tab. V – Retinoblastoma

tabella

Correlando i dati di sopravvivenza con il tipo istologico del tumore, si osserva (tab. IV) che i melanomi fusocellulari (21,5% della nostra casistica) presentavano una sopravvivenza totale fino al 4°anno, e che la maggioranza dei decessi per metastasi avveniva tra il 4° e il 5° anno, per poi mantenersi costante. Nei melanomi a cellule miste (66,6%) la mortalità era lineare fino al 4° anno (60%) e si stabilizzava dopo tale periodo. Infine nei melanomi epitelioidi (11,9%) si è osservata una elevata mortalità fino al 3° anno, successivamente al quale la curva rimaneva fissa senza oscillazioni intorno a valori del 36%. In appendice abbiamo notato che la mortalità aumenta in modo direttamente proporzionale quando la neoplasia infiltra la sclera; viceversa non abbiamo rilevato alcun rapporto tra malignità del tumore e grado di pigmentazione, come riportato da altri Autori (Spinelli e coll., 1981; Balestrazzi e coll., 1981), ma anzi abbiamo riscontrato una maggiore malignità nelle neoplasie meno pigmentate.

Retinoblastomi

I dati relativi ai retinoblastomi sono riportati per esteso nella tab. V. esaminandola attentamente, si nota che la neoplasia è tanto più grave quanto più il bambino è piccolo. Si evidenzia una connessione tra monolateralità e bilateralità della lesione e prognosi quoad vitam. Il grado di estensione della neoplasia è in relazione inversamente proporzionale alla sopravvivenza. Di scarso significato prognostico è la disseminazione vitreale, mentre l’invasione coroideale e il grado di interessamento del nervo ottico sono in chiaro legame con la metastatizzazione e la mortalità.

Conclusioni

Sulla base della casistica presa in considerazione e dopo un’attenta disamina della letteratura più recente, possiamo concludere che la prognosi dei soggetti portatori di melanomi o di retinoblastomi sottoposti ad enucleazione non è così pessimistica come ad una valutazione superficiale potrebbe sembrare. Essa è influenzata da vari fattori come dimensioni e tipo istologico per i melanomi, età di insorgenza, monolateralità o bilateralità, stadio evolutivo, invasione o meno dell’uvea e del nervo ottico, nel caso dei retinoblastomi. Considerata l’alta percentuale di sopravvivenza dei malati sottoposti ad enucleazione, riteniamo che questo tipo di trattamento rappresenti ancora oggi il comportamento più idoneo da seguire in caso di tumori maligni endobulbari, tenendo presente che la maggior parte dei pazienti che giunge ad osservazione è portatore di una neoplasia già in fase avanzata di sviluppo.

Riassunto

Gli Autori hanno analizzato due gruppi di pazienti, portatori rispettivamente di melanoma e di retinoblastoma, tutti ricoverati presso la Clinica Oculistica dell’Università di Torino e sottoposti ad intervento di enucleazione; mettendo a confronto alcuni parametri prefissati con l’evoluzione del tumore, si è cercato di trarre considerazioni di ordine prognostico riguardo la sopravvivenza. Parole chiave: Melanoma, retinoblastoma, enucleazione, prognosi, sopravvivenza.

Summary

Perla C., Rocci P., Grignolo F.M., Fusi L.: Epidemiological study on survival of carriers of malignant intraocular tumours. The authors analyzed two groups of patients, carriers, respectively, of melanoma and retinoblastoma. Both groups had been admitted to Hospital and had then undergone surgery for enucleation. By comparing some pre-established parameters with the development of the tumour, the Authors have tried to conclude with an evaluation of the prognosis with respect to the survival. Key words: Melanoma, retinoblastoma, enucleation, prognosis, survival. C. Perla – P.Rocci – F.M. Grignolo – L.Fusi

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